Khaddam fue uno de los principales pilares del gobierno del exdictador sirio Hafez al-Assad, y ocupó altos cargos en el gobierno desde 1970 hasta 2005, primero como ministro de Asuntos Exteriores y luego como vicepresidente.

Durante ese período, el régimen de Assad cometió varias violaciones de los derechos humanos y persiguió a sus opositores políticos. Khaddam ha estado implicado en los groseros actos de corrupción del régimen, y ayudó a supervisar la brutal ocupación siria del Líbano, que concluyó en 2005.
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